C'est la troisième plus grande église du monde (et la deuxième plus grande cathédrale gothique). À l’endroit où se dresse aujourd’hui le Duomo, se dressait autrefois la cathédrale Santa Maria Maggiore construite au ve siècle, où fut baptisé Augustin d'Hippone (saint Augustin) et la basilique Santa Tecla. Elles furent détruites en partie par un incendie en 1075. Après l’effondrement du campanile, l’archevêque Antonio de' Saluzzi, soutenu par la population, prévoit la construction d’une nouvelle et plus grande cathédrale (en 1386), à l'endroit même du plus antique cœur religieux de la ville. La cathédrale a pris près de six siècles à être achevée. L’intérieur est à cinq nefs et trois transepts. Le presbytère est profond et encerclé par un déambulatoire à côté duquel s’ouvrent les deux sacristies. La nef centrale est deux fois plus large que les nefs latérales, celles-ci sont légèrement décroissantes en hauteur ce qui permet l'ouverture de petits vitraux à arcs-boutants au-dessus les arches des voûtes illuminent l'intérieur de manière douce et diffuse. Les cinq portails et les vitraux surmontant sont du xviie siècle, le balcon quant à lui est de 1790 et les trois fenêtres néogothiques sont du xixe siècle. Les soubassements des contreforts centraux sont décorés par des bas-reliefs et des atlantes datant du milieu du xviie siècle, les bas-reliefs sur les soubassements des contreforts sont eux des xviiie et xixe siècles. La décoration du bas-relief des portails est sculptée à l’époque de l’archevêque Boromée sur des dessins de Cerano. Les statues des Apôtres et des Prophètes sur les corbeaux datent toutes du xviiie siècle.
